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低分子肝素在复发性流产中的应用

发布时间:2015-02-28 14:40 | 访问量:次 | 来源:妇产科在线

作者:张建平 来源:中国妇产科在线

 

  床应用较多的低分子肝素LMWH,是普通肝素经化学或酶法解聚而得,其药理学和药代动力学特性优于肝素。其分子量是普通肝素的1/3左右,平均4000-5000D。与肝素比较,有更好的量效关系,它的抗凝作用应测定抗Xa活性,而非活化部分凝血激酶时间。LMWH主要经肾排出,较少诱导血小板减少,能缩短优球蛋白溶解时间,有助血栓溶解。

 

  低分子肝素主要通过抑制凝血酶IIa及凝血因子Xa(FXa)发挥抗凝作用。在血液凝集系统中,凝血因子Xa主要起抗栓塞的作用,凝血酶IIa主要起抗凝血作用。普通肝素抗凝血酶IIa及凝血因子Xa的作用为1:1,如抗凝血酶IIa作用较强,出血事件会较多;低分子肝素副作用明显减少,抗凝血酶IIa作用明显减弱,抗凝血因子Xa的作用明显增强。与普通肝素相比,低分子肝素副作用小,安全性高,因此在保胎治疗中,我们选择应用低分子肝素。保胎患者应用低分子肝素主要针对其抗凝血因子Xa的作用,宜选择抗凝血因子Xa及凝血酶IIa的作用为2-4:1比较适合。

 

  LMWH的特点及优势:1、增加了抗Xa/IIa的比值,安全性高,出血事件少;2、生物利用率高,半衰期长,家庭使用,节省费用;3、独立于剂量的清除率,可预测抗凝效果;4、药代动力学明确,无需实验室监测;5、更少免疫原性,降低UFH所致的血小板减少。几种常用LMWH比较,达肝素(法安明)平均分子量5600-6400,抗Xa活性为110-210IU/mg,抗Xa/IIa 为1.9-3.2; 依诺肝素(克赛)平均分子量3500-5500,抗Xa活性为90-125IU/mg,抗Xa/IIa 为3.3-5.3;那屈肝素(速必凝)平均分子量3600-5000,抗Xa活性为95-130IU/mg,抗Xa/IIa 为2.5-4.0。

 

  LMWH的抗凝机制在治疗RSA中的应用:内源性因素与外源性因素作用于凝血因子X,使其激活为因子Xa,凝血因子Xa使凝血酶II激活为凝血酶IIa。LMWH作用于凝血酶IIa及凝血因子Xa,使纤维蛋白溶解成可溶性纤维蛋白。流产病人有一种血栓前状态,凝血作用过强,抗凝作用过弱,纤溶过程过弱,整个机体处于血液高凝状态。血栓前状态妊娠后更加高凝,毛细血管形成血栓,胎盘及绒毛血栓形成,胚胎营养不良,导致流产。我们应用低分子肝素治疗流产,就是利用低分子肝素对抗这种凝血过高所致的血栓前状态,避免毛细血管血栓的形成。

 

  LMWH的保胎机制:1、抗凝、抗血栓形成;2、免疫调节,抑制自然杀伤细胞的功能,抑制粒细胞的游走和渗出,抑制补体的激活,调节母-胎界面的细胞因子网络向TH2型优势转化;3、对滋养细胞生物学功能的影响:增强增殖,调节侵袭能力,减少凋亡。

 

  LMWH在保胎治疗中的应用:1、抗凝作用:治疗易栓性(血栓前状态)2、非抗凝应用:与易栓性无关的病理妊娠,如不明原因复发性流产、子痫前期、胎儿生长受限、突发胎儿宫内死亡史;3、促进滋养细胞增值分化:ART反复种植失败、早期滋养细胞及胚胎发育不良等。

 

  血栓前状态(PTS)——也称易栓性(Thrombophilia)与流产关系密切。血栓前状态是指由于遗传、后天获得等多种因素使体内止血、凝血、抗凝、纤溶系统功能失调和障碍的一种病理过程。可导致绒毛、蜕膜、胎盘血管内微血栓形成,绒毛、蜕膜、胎盘缺血缺氧,胚胎发育不良引起流产、FGR、早产、子痫前期、胎盘早剥等。

 

  血栓前状态(PTS)包括两种类型:1、遗传性易栓性:由于凝血因子V基因突变、凝血酶原基因突变、亚甲荃四氢叶酸还原酶(MTHFR) C677T突变导致血浆高半胱氨酸浓度增加、抗凝血酶III缺陷、蛋白C缺陷症、蛋白S缺陷症等引起。2、获得性易栓性:由各种导致血液高凝状态的疾病如抗磷脂综合症(APS)、获得性高半胱氨酸血症引起。

 

  血栓前状态的筛查指标包括:1、常规凝血功能测定:PT、APTT、TT、FIB;2、血流变学测定:红细胞压积、血沉、血液粘稠度、红细胞电泳时间、红细胞变形指数等;3、血小板激活的分子标志物:a—血小板球蛋白、 血小板a颗粒膜蛋白等;4、血管内皮细胞损伤的血管标志物:血栓性假血友病因子、内皮素—1、组织纤溶酶原活化剂、凝血酶调节蛋白等;5、凝血因子活化标志物:凝血酶原片段、纤溶蛋白肽A肽B、凝血酶—抗凝血酶复合物(TAT)、蛋白C活性肽(PCP)等;6、纤溶系统、纤溶—抗纤溶复合标志物测定:D—二聚体、纤维蛋白降解物、纤溶酶—Xa抗纤溶酶复合物(PCP)。

 

  第12届APS国际研讨会诊断标准:    

 

  一、临床指标:

 

  1. 血栓栓塞:任何器官和组织发生一次或以上的动脉、静脉及小血管血栓(需要病理证实或者影像学证实)。

 

  2. 病理妊娠:

 

  1)发生一次及以上妊娠10周以上不明原因的死胎;

 

  2) 妊娠34周之前因子痫或重度先兆子痫或严重的胎盘功能不全导致1次及以上的新生儿早产;

 

  3)妊娠10周以前发生3次及以上不明原因的自然流产。

 

  二、实验室标准:

 

  至少2次(间隔12周以上)检出抗体一项阳性:包括狼疮抗凝物质(lupus anti-coagulant,LA);抗心磷脂抗体(anti-cardiolipid antibody,ACL)中高滴度:aCL-IgG>40GPL,aCL-IgM>40MPL,或滴度大于正常人群99%的上限;IgG/IgM亚型的抗β2糖蛋白1抗体(滴度大于正常人群99%的上限)。

 

  诊断APS,必须:1、有一项临床标准和一项实验室标准,浅表静脉血栓不作为临床标准。2、胎盘功能不良也是一项临床标准:1)如胎心监测异常,NST阴性;2)超声多普勒脐动脉舒张末期血流缺失状态3)羊水过少;4)FGR。3、aCL-IgA不能作为APS的诊断标准。

 

  APS诊断中需注意问题:1、不追求标准诊断;2、抗凝成功率不一定与抗体滴度有关;3、反复流产找不出其他原因,单纯IgA抗体阳性也可作为抗凝治疗指征;4、抗体的反复多次检测;5、抗体阴性的血栓前状态;6、原发性与继发性抗磷脂综合症。

 

  LMWH治疗抗磷脂综合症APS的机制尚未完全明确,包括:1、抗凝:与AT-III结合,促进内皮细胞合成释放TFPI、tPA、并下调PAI-1;2、促纤溶:促进纤溶酶原向纤溶酶转化;3、保护磷脂:与APA、β2-GP-1结合,剂量依赖性的干扰其对囊胚滋养细胞和内皮细胞磷脂成分的作用;4、免疫调节:减轻炎症,抑制抗体形成和补体介导的异常免疫反应,提高囊胚的着床率;5、对滋养细胞的作用:抑制凋亡,参与胚胎对子宫内膜的粘附及侵入,促进滋养细胞增值分化和胎盘形成。

 

  循证医学显示LMWH治疗RSA可以改善遗传性易栓性、复发性自然流产、子痫、胎儿宫内生长受限、突发胎儿宫内死亡的母胎妊娠结局。抗磷脂抗体相关的RSA患者,LMWH治疗效果最佳。不明原因的RSA采用LMWH同样也能获得理想的效果。国外资料报道:肝素(包括LMWH)联合阿司匹林比单用阿司匹林治疗APS相关的RSA,效果要好,特别是针对早期自然流产。推荐从孕前开始使用阿司匹林80mg/d+肝素5000-10000IU/12小时使用至分娩前、产后数周内。LMWH治疗不明原因RSA有增加活产的趋势;各个实验异质性太大,样本量不足;不仅需要更多的RCT,也必须规范给药剂量和给药方法。

 

  不明原因的RSA和反复种植失败在病因上大部分重叠,LMWH不仅通过抗凝作用发挥治疗效果,还通过一些非抗凝机制发挥保胎作用,如免疫调节:抑制自然杀伤细胞的功能;抑制粒细胞的游走和渗出;抑制补体的激活;调节母-胎界面的细胞因子网络向TH2型优势转化。另外,LMWH还具有对滋养细胞的直接作用,包括对增殖能力、侵袭能力、分化能力的影响。动物实验证实,LMWH可以调节E-钙黏蛋白的表达,改善滋养层细胞的侵袭力;绒毛细胞内加入肝素相关的生长因子(HB-EGF),滋养层的分化能力及侵袭能力增强;通过MMP2、MMP9和T1MP2的表达影响滋养细胞的侵袭能力;增加MMP-2蛋白水解活肽,促进EVTC的发育。

 

  滋养细胞的增殖对胚胎发育非常重要。我们研究显示,LMWH在保胎治疗中有双向作用,剂量依赖性。所以LMWH不是剂量越大越好,在治疗剂量内,LMWH对滋养细胞的增殖起到了正向的调节作用,但在显著高于体内用药浓度的时候,LMWH则起到了抑制滋养细胞的增殖的作用。滋养细胞侵袭能力不足,会导致胎盘灌注不足,胎盘缺血缺氧,细胞毒性因子释放增加,导致流产。LMWH对侵袭能力的影响结论不一,在体内药物浓度相当的范围内,LMWH可有效促进滋养细胞的侵袭能力,高浓度时则起到抑制作用。HCG被认为滋养细胞分化的重要指标,LMWH对滋养细胞的侵袭也存在调节作用。在治疗剂量,随着LMWH剂量的增加HCG上升幅度也会逐渐增加,LMWH可以影响滋养细胞分泌HCG的水平,由于体外实验无法模拟体内复杂的内环境,目前HCG自分泌研究不足,无法了解LMWH对HCG的作用与妊娠结局的关系。

 

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